卵泡刺激激素是由垂体前叶的外养细胞合成和分泌的高度糖基化的蛋白质。 通过与受体结合，促进卵泡的生长发育，刺激卵巢合成和分泌雌激素，从而产生成熟的卵泡。 国内促卵泡素市场巨大。 2012年至2019年，样本医院促卵泡激素销售额逐年增长，从5.5亿元增至10.5亿元，年复合增长率约为9.8%。 促卵泡激素终端销售额预计将超过30亿元。 。 目前，欧美市场增长乏力，而中国已成为崛起的市场。 我国上市的促卵泡激素均为短效产品，产品技术分为尿促卵泡激素和重组促卵泡激素。 促卵泡激素由于其价格优势，仍占有一定的市场份额。 随着我国重组促卵泡激素制备成本的进一步降低，尿源性产品退出市场是必然的，国产产品将逐步替代进口产品。

重组人促卵泡素在生物活性、纯化程度和安全性方面均高于促卵泡激素，占据主要市场份额。 目前，国内卵泡刺激素生产企业主要有默沙东、欧加农、丽珠集团、金赛制药等。 和Merck的产品都是重组卵泡刺激素。 丽珠集团的产品为促尿卵泡激素。 金赛制药重组人卵泡刺激素（金赛恒）是国产重组人卵泡刺激素。 重组人卵泡刺激素在生产过程中质量控制更强，大医院对该产品有更强的偏好。 重组人卵泡刺激素的销售以默克公司为主，但国产产品的比例正在逐渐增加。 在公立医院重组人卵泡刺激素的使用数据中，国产药的增速是进口药的两倍以上。 目前，人类卵泡刺激素四大品牌——高纳芬、金赛恒、安欣宝、防乐舒，已形成激烈的竞争。 贵州医科大学2021年临床结果表明，非低反应者在长效促排卵方案中使用国产重组人促卵泡激素或进口重组人促卵泡激素，可以获得同样安全的促排卵功效和妊娠结果。卵泡期。 可见，国产重组人卵泡刺激素在同等功效的基础上具有价格优势。 未来，国产重组人卵泡刺激素将逐步取代尿卵泡刺激素，国产产品也将取代进口产品的市场份额。

短效促卵泡激素仍存在一定局限性，包括临床产品半衰期短、注射频繁、患者依从性差等。 长效卵泡刺激素的开发可以解决现有药物半衰期短的缺点。 因此，方便临床应用的长效重组促卵泡激素是未来研发的方向。 市场上第一个长效卵泡刺激素由于2010年上市。采用定点突变和基因重组技术，体内活性比传统卵泡刺激素提高约10倍。 从持续时间来看，与单次注射和每天注射传统促卵泡激素7天相比，患者的受精率、胚胎数量、妊娠率和激素水平没有显着差异。 但业内专家介绍，FSH的半衰期实际上只有短效促卵泡激素的两倍，仍需要大剂量才能维持7天的血药浓度，会对卵巢产生强烈刺激。 目前，该药仅在欧盟获得批准，尚未获得FDA和CDE的批准。 对于长效重组人卵泡刺激素，国内宝鸡药业、金赛药业、双鹿药业、金凯生物也纷纷布局，其产品均处于临床阶段。

二. 尿促性腺激素

尿促性腺激素主要具有卵泡刺激素（FSH）的功能，还含有黄体生成素（LH）。 尿促性腺激素可以促进女性卵泡的发育和成熟，促使卵泡分泌雌激素，引起子宫内膜增生。 随后添加绒毛膜促性腺激素可增强促排卵效果。 丽珠集团占据该产品的主要市场，2020年市场份额为48%。但丽珠集团产品在重点城市样本医院的销售比例近年来呈下降趋势，进口产品市场份额企业逐渐增多。 主要原因是进口产品为高纯度尿促性腺激素，蛋白质杂质少，过敏反应少。 较小。 目前，丽珠集团高纯度尿促性腺激素已进入临床阶段。 该产品的推出，有望进一步扩大国内产品的市场份额，抢占市场。

三． 黄体生成素

黄体生成素（LH）由垂体前叶的嗜碱性细胞分泌，作用于成熟的卵细胞，引起排卵并生成黄体。 它还可以促进黄体、囊内和间质细胞分泌雌激素。 目前用于辅助生殖的激素是黄体生成素α，其结构和生理反应与LH相同。 重点城市样本医院黄体生成素α销售额一直稳步上升，但2019年开始下降。默克目前占据国内整个黄体生成素α市场。

四． 克罗米芬

克罗米芬（ ）是一种非甾体雌激素拮抗剂，具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素作用。 它可以竞争性地与下丘脑细胞中的雌激素受体结合。 、解除雌激素对下丘脑的负反馈抑制，刺激下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的释放，促进卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌，促进生长发育卵泡的发育。 克罗米芬诱导排卵有效率约为80%，但受孕率仅为35%-40%。 主要原因是克罗米芬的局部抗雌激素作用，使宫颈粘液变稠，不利于精子的通过，影响子宫内膜的发育。 虽然有卵泡生长的优势，但子宫内膜太薄，影响受精卵着床。 克罗米芬与雌激素同时使用（与克罗米芬同时开始，口服1mg/d直至卵泡成熟排卵）可减弱其对子宫内膜的影响。

五、来曲唑

第三代芳香酶抑制剂是合成的苄基三唑衍生物。 来曲唑通过抑制芳香酶降低雌激素水平，通过负反馈增加垂体FSH分泌，诱导卵泡生长发育； 同时，抑制雄激素转化为雌激素，导致卵巢局部雄激素浓度升高。 同时，雄激素水平升高，卵泡对FSH的敏感性增加，PCOS患者对促排卵药物的敏感性增加。 副作用包括潮热、恶心和疲劳，主要是由于缺乏雌激素引起的。 从药理角度来看，来曲唑刺激排卵的效果不如克罗米芬，但就后期受精卵成功着床的机会而言，来曲唑的整体效果优于克罗米芬，而且对女性身体的伤害会较小。 。 单药促排卵治疗排卵功能障碍引起的不孕症患者的临床研究表明，来曲唑可以改善患者子宫内膜容受性指标，减少血清性激素水平波动，显着提高临床妊娠率。

六． 绒毛膜促性腺激素

绒毛膜促性腺激素（hCG）和黄体生成素（LH）具有相同的α亚基结构。 具有与LH相似的生物活性和免疫活性。 当用于刺激卵泡成熟时，需要大剂量注射以模拟排卵前的LH峰值。 一次性大剂量用药可促进卵泡成熟和排卵，支持黄体功能。 当优势卵泡达到成熟标准时使用。 剂量一般为5000~，一次或分两次肌注。 绒毛膜促性腺激素主要通过药物使多个卵泡成熟，可能导致多胞胎。 目前，默沙东在我国绒毛膜促性腺激素市场占有率最高，达到45.44%。 默克公司的产品是重组人绒毛膜促性腺激素，具有更好的产品稳定性。 丽珠集团绒毛膜促性腺激素紧随其后，市场份额为43.36%。

黄体支持药物

黄体支持药物可以使子宫内部增厚，帮助胚胎着床。 它是辅助生殖不可缺少的重要组成部分。 黄体支持药物有地屈孕酮、黄体酮等，地屈孕酮在我国由*公司销售，而黄体酮主要由默克公司销售。 2021年至2019年均实现稳定增长，但2020年受疫情影响出现下滑。 黄体酮在性激素和生殖系统调节剂中排名第二。 2021年一至三季度，国内重点省市公立医院黄体酮市场规模达3.2亿元，同比增长29.03%。 2021年一季度至三季度，我国重点省市公立医院黄体酮市场排名前三的厂家分别是默克雪兰诺、浙江仙居和发兴药业。外资品牌主导公立医院市场，而国产品牌则成为一支快速成长的力量。 随着辅助生殖行业的发展，黄体支持药物的需求将不断增加。

辅助生殖促排卵计划

医生通常会根据患者的基本情况（年龄、卵巢储备）、血液AMH值、基础FSH水平、窦卵泡数、BMI以及既往辅助生殖技术治疗情况，制定个性化的辅助生殖促排卵计划。 常用的促排卵方案包括以下几类，区别取决于所使用的抗调节药物的类型和使用时间的长短：

1.长期计划

长期计划主要适合卵巢储备正常、月经规律的患者。 也适合子宫肌瘤、子宫腺肌病或子宫内膜异位症患者。 能有效抑制LH过早激增的发生，减少周期取消次数，卵泡同步性好，提高取卵数，稳定临床妊娠率，可进行新鲜周期移植。 分为卵泡期长计划和黄体期长计划：

1）长期卵泡期方案：从月经期第2-3天开始应用长效促性腺激素释放激素激动剂（Gn）3.75 mg，并在30-45天测量激素和卵泡大小。 达到下调标准后，使用促性腺激素释放激素激动剂（Gn）3.75 mg。 性腺激素诱导排卵 (Gn)，监测血清激素水平和卵泡大小，并在卵泡适当发育后触发和回收卵子。

2）长黄体期计划：排卵后5-6天，应用Gn 1.5-1.875 mg，16天后测量激素和卵泡大小。 达到下调标准后，使用Gn诱导排卵，并监测血清激素水平和卵泡大小。 卵泡正常发育后进行取卵。

2. 对抗方案

拮抗剂方案使用方便，促排卵时间短，需要促排卵药物少，降低卵巢过度刺激综合征的风险。 月经第2～3天开始使用Gn诱导排卵，应用Gn 5～7天后，或优势卵泡直径达到≥14毫米或LH≥10 IU/L时加用拮抗剂。 该方案广泛应用于卵巢反应高的人群，与长期方案相比，可显着降低卵巢过度刺激综合征的风险。 对于没有明显卵巢过度刺激综合征症状的患者，可以进行新鲜周期移植。

3.克罗米芬溶液

月经第 2 至 3 天，开始使用克罗米芬 (CC) 5 mg/d 和来曲唑 (LE) 2.5 mg/d。 同时使用Gn诱导排卵，监测血液激素水平和卵泡发育，调整Gn剂量。 卵泡成熟后，进行触发、取卵、胚胎培养和全胚胎冷冻。 在随后的周期中，进行子宫内膜准备+胚胎移植。 通常这种方案广泛用于卵巢反应低的人群。 它需要更少的 Gn 天数和更少的 Gn 剂量。 但由于其对子宫内膜容受性的影响，不能进行新鲜周期移植，只能在后续周期中进行。 进行冷冻胚胎移植。

4、高孕酮状态下的促排卵方案

月经第2至3天，开始服用安宫黄体酮（MPA）4-10毫克。 同时使用Gn诱导排卵。 监测血液激素水平和卵泡发育。 调整 Gn 剂量。 毛囊成熟后，触发并去除它们。 卵子和胚胎培养以及全胚胎冷冻。 在随后的周期中，进行子宫内膜准备+胚胎移植。 该方案广泛应用于卵巢反应低下的人群，使用方便，医疗费用低。 但由于其对子宫内膜容受性的影响，无法进行新鲜周期移植，只能在后续周期进行冷冻胚胎移植。 。 目前，越来越多地用于多囊卵巢综合征患者，卵巢过度刺激综合征的发生率较低。

未来展望

随着人口结构的变化和社会环境的演变，不孕不育的比例不断增加。 随着辅助生殖技术的发展，仍然存在一些值得我们关注的问题。 比如，一定比例因控制排卵而出现的术后过度刺激综合征、因植入更多胚胎而导致多胞胎增加等问题亟待解决。 未来，辅助生殖药物将能够轻度刺激排卵，获得形态良好且一致的卵子。 采用生物工程性腺激素（FSH、LH、hCG）替代以往从尿液中提取的性腺激素，完全模拟体内正常的生殖生理环境。 这不仅缩短了受者刺激排卵的时间，而且还消除了性腺激素。 鸡蛋形状比较好。 未来，重组人卵泡刺激素、重组人卵泡刺激素β、重组人绒毛膜促性腺激素等药物的市场份额将进一步扩大。 方便临床应用的长效产品也是未来重点研发方向之一。 目前，辅助生殖药物仍以进口产品为主。 随着国内企业不断加强研发和商业拓展能力，未来有望抢占市场并实现国产替代。 在给药方式的创新和优化方面，开发通过口服或皮肤外敷仍能达到刺激排卵效果的药物也将成为未来的另一个发展方向。

女性卵巢的平均衰老速度是其他器官的五倍。 保留或延长卵巢功能的药物的开发将对女性的生殖健康产生深远的影响。 近年来，国内外在该领域涌现出越来越多的创新研发成果。 今年2月，清华大学药学院陆白教授团队在网络发表研究表明，TrkB激活抗体药物可促进卵泡发育，是治疗卵巢早衰的潜在创新药物。 最近，哈佛大学分子生物学家黛西创立的一家公司获得了1150万美元的种子资金，用于开发生物工程抗苗勒氏管激素（AMH）。 临床前数据表明，工程化 AMH 可以在化疗期间保护未成熟的卵泡。 不仅如此，这种疗法还有可能增加成熟卵子的数量，这可能成为 IVF 的改进解决方案。 哈佛大学孵化的另一个卵巢治疗平台正在研究卵巢重编程细胞（颗粒细胞和卵母细胞前体）在辅助生殖治疗中的应用价值。

参考

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7.《生殖泌尿激素类药物：预计将达200亿元》，《医药经济报》。

8、《辅助生殖产业全景：惠民新政下消费升级的金轨》，平安证券。

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